Investigadores genéticos de la Universidad de Tel Aviv (TAU) descubrieron un nuevo factor genético de riesgo de degeneración macular (DMAE) de aparición en la edad adulta, lo que supone un avance en la comprensión de la principal causa de discapacidad visual en adultos mayores.

Los profesores Ran Elkon y Ruth Ashery-Padan publicaron sus hallazgos en el último número de PLOS Biology, combinando un mapa de lugares reguladores de genes con loci asociados a enfermedades (genes específicos de un cromosoma), bajo el título «El módulo regulador transcripcional LHX2-OTX2 controla la diferenciación del epitelio pigmentado de la retina y subyace al riesgo genético de degeneración macular asociada a la edad».

¿Qué causa la degeneración macular de inicio en la edad adulta?

La DMAE está causada por una disfunción del epitelio pigmentado de la retina (EPR), una capa de tejido situada entre los fotorreceptores, que reciben la luz, y la coriocapilar, que nutre la retina.

Dada la importancia central del EPR en la DMAE, los autores empezaron explorando un factor de transcripción (una proteína que regula genes específicos) llamado LHX2 que, según el análisis del equipo de mutantes de ratón, es fundamental para el desarrollo del EPR.

Al suprimir la actividad de LHX2 en el EPR derivado de células madre humanas, descubrieron que la mayoría de los genes afectados estaban regulados a la baja, lo que indicaba que la función de LHX2 era probablemente la de un activador transcripcional que se une a sitios reguladores del genoma para aumentar la actividad de otros genes.

Además, los autores descubrieron que un gen afectado llamado OTX2 trabajaba junto con LHX2 para regular muchos genes en el EPR. Al mapear los sitios genómicos a los que OTX2 y LHX2 podían unirse, mostraron que el 68% de los que se unían a LHX2 también estaban unidos a OTX2 (864 sitios en total), lo que sugiere que probablemente trabajan juntos para promover la actividad de un gran grupo de genes implicados en el desarrollo y la función del EPR.

Un método común para encontrar genes que puedan contribuir a una enfermedad es realizar un estudio de asociación de genoma completo (GWAS), que identifica diferencias en la secuencia del genoma entre individuos (denominados polimorfismos de un solo nucleótido, o SNP) que coocurren con la enfermedad.

Ya se realizaron numerosos estudios de este tipo en la DMAE, pero un GWAS por sí solo no puede descubrir el mecanismo que la causa. En este caso, los autores compararon sus datos de unión de LHX2/OTX2 con los de GWAS para localizar variaciones que afectaban a la unión de los factores de transcripción y, por lo tanto, podían contribuir a la enfermedad.

Uno de esos sitios de unión se encontraba en la región promotora de un gen llamado TRPM1, que se había relacionado anteriormente con la DMAE, y se descubrió que la variante de secuencia en ese sitio alteraba la fuerza de unión de LHX2; la llamada versión C se unía con más fuerza que la versión T, y la actividad del gen TRPM1 era mayor cuando estaba presente el alelo C en lugar del alelo T.

Los resultados del estudio indican que el aumento del riesgo de DMAE conocido hasta ahora por la variante identificada en el GWAS se debía a una reducción de la unión del factor de transcripción LHX2 al promotor del gen TRPM1, con la consiguiente reducción de la actividad de este gen.

El gen codifica un canal iónico de membrana y estudios anteriores demostraron que las mutaciones en el gen también causan discapacidad visual.

«Nuestro estudio ejemplifica cómo la delineación de reguladores transcripcionales específicos de un tejido, sus sitios de unión en todo el genoma y sus redes de regulación génica descendente pueden aportar información sobre la patología de una enfermedad compleja», explicaron los autores.

Ashery-Padan añadió que «los hallazgos revelan un módulo regulador formado por LHX2 y OTX2 que controla el desarrollo y el mantenimiento del epitelio pigmentado de la retina, un importante tejido de la función visual. Los análisis genómicos vinculan además las regiones genómicas unidas por los dos factores de desarrollo con la genética de la enfermedad común y multifactorial de ceguera DMAE».

Fuente: Noticias de Israel