Durante un ataque cardíaco, las células musculares del corazón mueren y se forma un tejido cicatricial, sentando las bases para una insuficiencia cardíaca. Las enfermedades cardiovasculares son una de las causas principales de muerte a nivel mundial, en parte porque las células de nuestro órgano más vital no se renuevan. A diferencia de las células de la sangre, del pelo y de la piel, que se renuevan a lo largo de la vida, las células del corazón dejan de dividirse poco después del nacimiento, y se renuevan muy poco durante la vida adulta. Una nueva investigación del Instituto Weizmann de Ciencia aporta un mayor conocimiento sobre por qué el corazón de los mamíferos no se regenera y demuestra, en ratones adultos, la posibilidad de cambiar este destino. Esta investigación fue publicada hoy en Nature Cell Biology.
El Profr. Eldad Tzahor, del Departamento de Regulación Biológica del Instituto, pensó que parte de la respuesta al acertijo de la regeneración podría encontrarse en el área en el cual él se especializa: el desarrollo embrionario, especialmente del corazón. De hecho, se sabía que la proteína llamada ERBB2 – que ha sido muy estudiada, ya que difunde señales de crecimiento que promueven ciertos tipos de cáncer – juega un papel en el desarrollo del corazón. ERBB2 es un receptor especializado – una proteína que trasmite mensajes externos hacia el interior de las células. Generalmente, ERBB2 funciona en conjunto con un segundo receptor, al ligarse a un factor de crecimiento llamado Neuregulina 1 (NRG1), para trasmitir su mensaje. NRG1 ya está siendo probado en ensayos clínicos como un tratamiento para insuficiencias cardíacas.
El Dr. Gabriele D’Uva, becario posdoctoral del grupo de investigación del Profr. Eldad Tzahor, quería saber exactamente cómo NRG1 y ERBB2 se relacionan con la regeneración cardíaca. En ratones, nuevas células musculares del corazón pueden ser añadidas hasta una semana después del nacimiento. Ratones recién nacidos pueden regenerar su corazón si está dañado, mientras que ratones de siete días de edad ya no pueden. D’Uva y la estudiante de investigación Alla Aharonov observaron que las células musculares del corazón, llamadas cardiomiocitos, que fueron tratadas con NRG1 continuaron proliferando en el día del nacimiento, pero los efectos se redujeron dramáticamente en el transcurso de una semana, incluso con cantidades abundantes de NRG1. Investigaciones posteriores mostraron que la diferencia entre un día y una semana era la cantidad de ERBB2 en las membranas de los cardiomiocitos.
Luego, el equipo creó ratones cuyo gen para ERBB2 fue eliminado solo en los cardiomiocitos. Esto tuvo un impacto severo: los ratones tuvieron corazones con paredes delgadas y en forma de globo, una patología cardíaca conocida como cardiomiopatía dilatada. La conclusión fue que los cardiomiocitos deficientes en ERBB2 no se dividen, incluso en presencia de NRG1. A continuación, el equipo reactivó la proteína ERBB2 en las células cardíacas del corazón de ratones adultos, cuyos cardiomiocitos normalmente no se dividen. Esto resultó en una proliferación extrema de cardiomiocitos e hipertrofia – un crecimiento excesivo de cardiomiocitos individuales – originando un corazón gigante (cardiomegalia) con poco espacio para que la sangre entre. Tzahor: “Muy poca o mucha cantidad de esta proteína tuvieron un impacto devastador en la función del corazón”.
Entonces la pregunta fue: si uno pudiera activar ERBB2 tan solo por un período corto en un corazón adulto luego de un ataque al corazón, ¿podrían obtenerse resultados positivos, es decir, renovación de células cardíacas, sin efectos negativos como la hipertrofia y la cicatrización? Al probar esta idea el equipo halló que, de hecho, ellos podían activar ERBB2 en ratones por un período corto después de un ataque cardíaco inducido y lograr una casi completa regeneración del corazón en el transcurso de varias semanas. “Los resultados fueron impresionantes”, dice Tzahor. “Contrariamente a los corazones de control, con grandes cicatrizaciones, los corazones que expresaban ERBB2 regresaron completamente a su estado previo”.
La investigación del proceso regenerativo a través de imágenes en vivo y estudios moleculares reveló cómo fue el proceso: los cardiomiocitos se “desdiferenciaron”, lo que quiere decir que volvieron a un estado anterior, algo entre una célula embrionaria y una adulta, pudiéndose enseguida dividir y diferenciar en nuevas células de corazón. En otras palabras, ERBB2 causó que las células dieran un paso atrás, hacia una etapa anterior y embrionaria, y luego al frenar su actividad, se promovió el proceso regenerativo.
En investigaciones posteriores, Tzahor y su equipo comenzaron a delinear la vía completa, es decir, las otras proteínas que responden a los mensajes de NRG1 dentro de la célula. “ERBB2 es claramente la primera en la cadena. Hemos mostrado que puede inducir por sí sola la regeneración cardíaca. Entender los papeles que juegan las otras proteínas en el proceso podría presentarnos nuevos blancos para el tratamiento de las enfermedades cardíacas” , dice D’Uva.
Tzahor señala que los ensayos clínicos en pacientes tratados con NRG1 pueden no ser muy exitosos si los niveles de ERBB2 no son aumentados también. Él y su equipo planean continuar investigando esta vía de señalización para sugerir formas de mejorar el proceso, las cuales podrían en un futuro sugerir métodos para renovar las células del corazón. Ya que esta vía también se relaciona con el cáncer, estudios bien fundamentados serán necesarios para entender exactamente cómo dirigir la señal de renovación de los cardiomiocitos al lugar indicado, en el momento indicado y en la cantidad correcta.
“Mucha más investigación se necesitará para comprobar si este principio puede ser aplicado al corazón humano, pero nuestros hallazgos indican que podría funcionar”, dice Tzahor.
En esta investigación participaron los Profr. Yosef Yarden y Michal Neeman, también del Departamento de Regulación Biológica. Asimismo contribuyeron el Profr. Jonathan Leor, del Centro Médico Chaim Sheba y Richard P. Harvey, de la Universidad de South Wales, Australia.
Fuente: www.wis-wander.weizmann.ac.il