Investigadores israelíes descubren una versión
común de una enfermedad muy rara y el hallazgo podría ayudar a diagnosticar y a tratar un número de síndromes autoinmunes. Una enfermedad hereditaria autoinmune que era considerada extremadamente inusual podría tener una versión menos severa que afectaría a una de cada mil personas o incluso más.
Todo esto según una nueva investigación realizada en el Instituto Weizmann de Ciencias en Israel, en conjunto con la Universidad de Bergen, en Noruega. Los resultados de esta investigación, que fueron publicados hoy en Immunity, sugieren que un número de distintas enfermedades y síndromes autoinmunes podría estar relacionado con mutaciones en tan solo un gen.
Entre otras cosas estos resultados, en conjunto con otra investigación en el laboratorio del Weizmann, podrían ayudar a obtener nuevos métodos para diagnosticar y tratar los desórdenes autoinmunes.
La versión poco común del síndrome poliendócrino autoinmune de tipo 1, es recesiva. Ella acontece cuando un niño hereda dos copias mutantes del Gen Regulador Autoinmune (AIRE, por sus siglas en inglés), causando una devastadora constelación de problemas médicos que abarcan desde ataques y destrucción de varios tejidos y órganos hasta infecciones crónicas.
Como todas las enfermedades autoinmunes, surge cuando las células inmunitarias del cuerpo confunden lo ‘propio’ con lo ‘extraño’, atacando los tejidos del propio cuerpo.
El Dr. Jakub Abramson, del Departamento de Inmunología del Instituto Weizmann, explica que la razón por la cual el mal funcionamiento del gen AIRE puede afectar a tantos órganos está relacionada a su función única de prevenir tales ataques autoinmunes, supervisando el entrenamiento de las células inmunitarias para ignorar nuestros propios antígenos y solo atacar aquellos de los patógenos invasores.
El gen AIRE se expresa casi exclusivamente en un solo órgano, el timo. En este pequeño órgano, las células T – ‘fuerzas especiales’ del Sistema Inmune – son sometidas a una especie de ‘entrenamiento básico’ antes de ser liberadas al flujo sanguíneo donde cumplen un papel defensivo.
En el timo, el AIRE opera en células poco comunes llamadas células epiteliales tímicas medulares (mTECs, por sus siglas en inglés), que funcionan como ‘examinadores’, verificando y asegurándose de que las células T no reaccionen ante ninguno de los miles de antígenos propios producidos naturalmente en el cuerpo. Las mTECs hacen esto al crear una amplia biblioteca de expresión génica, expresando casi todos los genes del genoma, y probando la reacción de las células T ante cada uno de ellos.
Cualquiera que ataque a un antígeno propio es eliminada en el timo, antes de que llegue a los otros órganos. Como su nombre lo sugiere, el gen AIRE está a cargo de todo este proceso, controlando la expresión de miles de genes de antígenos propios, por ejemplo, la insulina, dentro del timo.
Claramente, las personas portadoras de la mutación en las dos copias del gen AIRE sufren de un síndrome autoinmune severo, pero ¿qué acontece con aquellas que solo tienen una copia mutante del gen AIRE? La sabiduría médica común dice que la enfermedad es recesiva, lo que significa que los síntomas solo surgen si las dos copias del gen AIRE son mutantes.
Abramson y el Dr. Eystein S. Husebye de la Universidad de Bergen, desafiaron esta comúnmente aceptada noción. Ellos demostraron que incluso una copia mutante del gen AIRE puede ser suficiente para afectar su función y causar la devastadora autoinmunidad. Esto se debe a que las proteínas AIRE se ligan una a la otra, formando un complejo activo y, como en otros casos similares, una mutación específica en una copia es suficiente para alterar la función del complejo entero, en una manera denominada dominante.
El estudio surgió de una observación clínica inusual en el laboratorio de Husebye, en la que un paciente sufría de un síndrome autoinmune que sugería mutaciones recesivas del AIRE. Sin embargo, cuando el gen AIRE fue analizado, ellos encontraron mutaciones en una sola copia del gen AIRE.
El grupo entonces analizó a los hijos del paciente: aquellos que portaban solo una copia mutada también desarrollaron el desorden autoinmune, pero menos intensamente y con síntomas distintos al del síndrome recesivo de disfunción del AIRE. Abramson y Husebye supusieron que aquellas mutaciones dominantes del AIRE podrían ser una causa común de desórdenes autoinmunes.
Para contestar a esta pregunta, los dos grupos hicieron varios experimentos en el laboratorio y analizaron datos médicos que habían sido colectados de familias en Noruega, Finlandia y Rusia, que sufrían de varias formas de autoinmunidad.
Ellos descubrieron que varias, pero no todas las personas cuya información genética revelaba mutaciones en solo una copia del gen, habían sido diagnosticadas con varios síndromes y desórdenes autoinmunes.
Investigaciones posteriores revelaron que solo mutaciones en ciertos sitios del gen AIRE le confieren dominancia sobre el gen sano. Sin embargo, de manera interesante el gen sano no es completamente anulado: la versión dominante de la enfermedad es menos severa, surge en una etapa más avanzada de la vida del paciente y puede afectar a menos órganos que la versión recesiva en la cual ambas copias están mutadas.
¿Cuántas personas podrían estar padeciendo de la versión dominante de la enfermedad autoinmune de la mutación del AIRE? Basados en los datos genéticos disponibles, los investigadores estiman que al menos una de cada mil personas podría ser portadora de la mutación. “Una versión dominante del malfuncionamiento del AIRE podría explicar el mecanismo de varias enfermedades autoinmunes”, dice Abramson.
Desórdenes autoinmunes
En otra investigación sobre el gen AIRE, que fue publicada recientemente en Nature Immunology, Abramson y su grupo descubrieron que el regulador maestro es a su vez regulado por otro regulador, un gen llamado Sirt1. Los genes Sirt están activos en todas las partes del cuerpo; una investigación reciente ha mostrado que se relacionan con el metabolismo, la longevidad y la fertilidad.
Abramson y su grupo observaron que las mTECs tienen niveles excepcionalmente altos de proteínas Sirt1, alrededor de cien veces más que el promedio. En otras palabras, las mTECs son las principales células en las que se expresa Sirt1 en todo el cuerpo. Un estudio más detallado reveló que Sirt1 se encuentra ahí para asegurar que la proteína AIRE sea activada; Sirt1 remueve un grupo químico de la estructura del AIRE, iniciando el proceso de expresión génica de las mTECs.
Esta asociación recientemente descubierta entre los dos genes podría esclarecer las causas de varias enfermedades autoinmunes, por ejemplo, la diabetes tipo 1, una enfermedad caracterizada por la destrucción autoinmune de las células beta en el páncreas. Además, podría mejorar el diagnóstico de desórdenes autoinmunes y orientar el desarrollo de medicamentos para varias enfermedades.
Fuente: www.latamisrael.com