El doctor Niv Papo, de la Universidad Ben Gurion del Negev (BGU), y la profesora Julia Shifman
El doctor Niv Papo, de la Universidad Ben Gurion del Negev (BGU), y la profesora Julia Shifman, de la Universidad Hebrea de Jerusalem (HU), enfrentaban un cuello de botella en su trabajo.
Como investigadores del cáncer, necesitaban comprender las relaciones creadas por las proteínas celulares, especialmente las mutaciones que ocurren cuando esas relaciones salen mal. Pero con miles de mutaciones potenciales para cada interacción proteína-proteína (PPI), el proceso es costoso, laborioso y lento.
Las tecnologías existentes permitieron a los científicos observar solo una mutación a la vez, y cada observación podría llevar de semanas a meses.
Como resultado, los investigadores pasan meses construyendo mutantes de proteínas y midiendo su efecto sobre la afinidad de unión (la fuerza con la que las proteínas interactúan con sus proteínas objetivo en las células), lo que ralentiza el estudio de cómo y por qué progresan las enfermedades.
Ahorrar años en el desarrollo de medicamentos
Un equipo encabezado por Papo y Shifman ha desarrollado una herramienta poderosa para evaluar simultáneamente miles de mutaciones en complejos proteína-proteína y para mapear su efecto sobre la afinidad de unión a proteínas. Esto convierte un proceso de varios años en solo unos días.
Este desarrollo es un paso importante para los científicos aplicados y teóricos. Actualmente en la industria farmacéutica, la mayoría de los nuevos medicamentos prometedores en producción son proteínas que destruyen ciertas interacciones proteína-proteína asociadas con la enfermedad.
El nuevo método para cuantificar el efecto de miles de mutaciones permite a los investigadores diseñar medicamentos proteicos que sean potentes y específicos, causando efectos secundarios mínimos.
“Al igual que las personas, las proteínas mantienen redes sociales”, dice Shifman. “Algunas parejas se asocian a largo plazo, mientras que otras prefieren interacciones numerosas y promiscuas.
Cuando las proteínas actúan como se supone que deben hacerlo, el cuerpo está sano. Pero cuando la afinidad vinculante se ve afectada, es decir, cuando las relaciones estables se rompen demasiado rápido o las fugaces no se desconectan, es cuando ocurre la enfermedad”.
También para los biólogos teóricos, comprender las mutaciones en los complejos de proteínas y el impacto que tienen las mutaciones en la afinidad de unión es una clave importante para comprender el comportamiento de una proteína.
Incluso pequeñas alteraciones en la afinidad de unión de una proteína pueden tener serias implicaciones: un cambio en un solo PPI podría traducirse en una remodelación de toda la red de proteínas.
Eso, a su vez, con frecuencia conduce a la desregulación de la red.
Para racionalizar el proceso de mapeo y catalogación de las reacciones, los investigadores combinaron una sofisticada tecnología de detección de biblioteca de proteínas, secuenciación profunda y normalización de datos para identificar y clasificar las mutaciones de proteínas de acuerdo con su función.
“Nuestro nuevo enfoque aumentará la comprensión de los mecanismos y los orígenes evolutivos de los IBP específicos y facilitará el diseño racional de inhibidores específicos que pueden discriminar entre objetivos proteicos estructuralmente similares.
De hecho, como muchas proteínas relacionadas con enfermedades pertenecen a grandes familias de proteínas relacionadas, aumentar la selectividad objetivo es un objetivo altamente deseable pero desafiante en el desarrollo de fármacos.
Por lo tanto, nuestro nuevo enfoque ofrece una gran promesa para el diseño de nuevas terapias específicas para objetivos”, Papo.