Se calcula que el 90% de las muertes por cáncer de mama se deben a complicaciones derivadas de la metástasis,
un proceso en el que las células cancerosas se desprenden del lugar donde se formaron, viajan por el sistema circulatorio sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores en otras partes del cuerpo.
A falta de un tratamiento eficaz para bloquear este proceso, cuando se diagnostica un cáncer de mama muy invasivo o avanzado es necesario atacar no sólo el tumor primario, sino también su potencial metastásico. Las células cancerosas utilizan unas protuberancias en forma de pies llamadas invadopodios para degradar el tejido subyacente, entrar en el torrente sanguíneo y formar metástasis en otros órganos.
Hace cuatro años, la Dra. Hava Gil-Henn e investigadores de la Facultad de Medicina Azrieli de la Universidad Bar-Ilan (BIU) de Israel descubrieron dos pistas importantes sobre la formación de invadopodios: el nivel celular de las proteínas Pyk2 y cortactinaaumentaba cuando la célula entraba en su fase maligna, pero cuando la célula perdía su capacidad de producir Pyk2, no se observaba metástasis.
En un estudio reciente que amplía este hallazgo, Gil-Henn y el profesor Jordan Chill, del departamento de química de BIU, describieron la naturaleza distintiva de la interacción entre estas proteínas y demostraron que es necesaria para la formación de células cancerosas que hacen metástasis. También determinaron el mecanismo por el que la interacción cortactina-Pyk2 afecta a la formación de los «pies» y definieron la estructura del complejo entre estas dos proteínas.
Los hallazgos del equipo de investigación, del que también forman parte el Dr. ShamsTwafra y la Dra. Chana Sokolik, acaban de publicarse en la revista Oncogene con el título «A novel Pyk2-derived peptide inhibits invadopodia-mediated breast cancermetastasis».
La combinación de la biología celular (el descubrimiento de las dos proteínas y la demostración de que podemos bloquear eficazmente la metástasis) y la biología estructural (el cómo y el porqué de esta unión) acerca a la ciencia a la lucha contra el cáncer de mama de una forma que antes no era posible. Los investigadores esperan que este avance conduzca al desarrollo de un fármaco que inhiba la formación de metástasis y pase a formar parte de los enfoques terapéuticos disponibles para mejorar las posibilidades de supervivencia y la calidad de vida de las pacientes diagnosticadas de cáncer de mama invasivo y otros cánceres metastásicos.
Los investigadores definieron el segmento preciso de la proteína implicado en la interacción entre las proteínas. El pequeño segmento, conocido como péptido, se sintetizó en el laboratorio y se administró a ratones que padecían cáncer de mama. El péptido sintetizado compitió con éxito con la proteína natural Pyk2 por la «atención» de la cortactina y esencialmente bloqueó el acceso de Pyk2 a ella. Esto inhibió la formación de invadopodios similares y, como resultado, los pulmones de los ratones se mantuvieron mucho más sanos, con muy pocas metástasis o ninguna.
«Nos entusiasmó ver que la idea de utilizar el motivo de unión de Pyk2 a la cortactinacomo inhibidor de la invadopodia funcionaba bastante bien. Esto sirvió para demostrar el potencial clínico de inhibir la interacción recién descubierta», expresó Gil-Henn.
Sorprendentemente, todo esto se logró utilizando un segmento muy pequeño de Pyk2, que abarca sólo 19 de sus 1.009 bloques de construcción de aminoácidos. Además de disminuir la metástasis en el modelo de ratón, redujo la metástasis pulmonar en el modelo de ratón de cáncer de mama. También minimizó en gran medida la invasividadde las células tumorales de mama, detuvo la maduración de los invadopodios en ellas y redujo la tasa de polimerización de la actina, necesaria para la progresión en la formación de invadopodios.
El conjunto de estos hallazgos aportó pruebas inequívocas de que el péptido de 19 aminoácidos bloquea realmente la metástasis.
Chill, especializada en determinar la estructura tridimensional de las proteínas, se unió al equipo de investigación para averiguar cómo bloquea el péptido la metástasis.
«El proceso de desarrollo de un fármaco de éxito a partir de un péptido inhibidor es extremadamente exigente y resulta casi imposible de completar sin una visión estructural del complejo entre el péptido y su diana, en este caso la cortactina», afirmó.
Gil-Henn y Chill trabajan ahora para transformar el péptido en un candidato a fármaco mejor, probando diferentes secuencias de aminoácidos para obtener un producto que proporcione una unión más fuerte y específica en el lugar diana de la cortactina.
Fuente: AJN.